Pesquisadores da
Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e da University of Virginia
School of Medicine, dos EUA, descobriram os estágios iniciais da doença de
Parkinson. O estudo com a conclusão foi publicado na sexta-feira, 11, no jornal
Communications Biology.
A pesquisa demorou três
anos para ser concluída. A próxima etapa será o rastreamento de drogas que
bloqueiem os oligômeros (estrutura proteica em forma de cadeia com baixo peso
molecular), antes de partir para a segunda fase de testes em animais e seguir
para os testes finais em humanos.
O Mal de Parkinson é a
segunda mais comum das doenças neurodegenerativas e pode levar à demência. A
primeira é o Alzheimer.
Destruição progressiva.
Doenças
neurodegenerativas são doenças em que ocorre a destruição progressiva e
irreversível de neurônios, as células responsáveis pelas funções do sistema
nervoso. Quando isso acontece, dependendo da doença, gradativamente o paciente
perde suas funções motoras, fisiológicas e/ou sua capacidade cognitiva.
“A grande questão é
saber qual é o alvo para poder desenvolver uma terapia, um medicamento. O nosso
trabalho mostra, exatamente, a formação dos chamados oligômeros competentes”,
disse um dos autores do trabalho o pesquisador pela UFRJ, Jerson Lima Silva.
“Tem evidências que [os oligômeros] seriam o nosso melhor alvo”. De acordo com
o pesquisador, o Mal de Parkinson afeta mais de 5 milhões de pessoas no mundo.
Essas estruturas
proteicas, quando se rompem, fazem a célula morrer e, na maioria das vezes,
quando o paciente é diagnosticado com sintomas clínicos, na realidade o Mal de
Parkinson começou muito antes. “O tratamento é paliativo. Não há tratamento que
cure ou atenue a doença”, disse Silva, que é médico e professor do Instituto de
Bioquímica Médica da UFRJ.
O estudo permitiu que
os cientistas observassem, pela primeira vez, como diferentes variantes da
alfa-sinucleína, proteína associada ao Mal de Parkinson, interagem ao longo do
tempo, formando inicialmente esses oligômeros. A partir disso, e usando a forma
familiar, com mutação, eles conseguiram identificar a formação inicial de
agregados da proteína ligados aos casos precoces da doença.
Doença ao longo da
vida.
O professor da UFRJ e
doutorando na Universidade de Virginia, Guilherme A. P. de Oliveira, também
coautor do estudo, disse que uma pessoa desenvolve Parkinson ao longo de toda a
vida. “A conversão entre os estágios da proteína acontece lentamente e as
estruturas intermediárias e os filamentos se acumulam por muito tempo. Não
sabemos qual dos dois desencadeia o surgimento dos sintomas e é mais tóxico
para as células”, disse. Oliveira disse que, se os pesquisadores conseguirem
entender o início da conversão, poderiam desenvolver uma terapia para o
tratamento precoce da doença.
Silva acrescentou que o
desenvolvimento da doença é um processo lento e que os sintomas, em geral,
costumam atingir pessoas com mais idade. “Por isso a forma não familiar é comum
depois dos 65 ou 70 anos de idade”. Segundo o cientista da UFRJ, os tratamentos
paliativos não cessam o processo de formação de oligômeros que geram mais
agregados, passando de célula para célula. “É isso que a gente tem que buscar
debelar”.
Técnicas de ponta.
Os pesquisadores usaram
técnicas de ponta em microscopia eletrônica de alta resolução que permite ver a
nível atômico as proteínas desagregadas. “É importante entender qual é o alvo e
o que deve ser utilizado, tanto para desenvolver medicamentos, quanto para,
talvez, desenvolver métodos diagnósticos”, disse Silva. O estudo utiliza as
proteínas retiradas das células e avalia seu comportamento. Os pesquisadores
puderam ver que o produto final tinha diferença, dependendo da mutação. Silva
estima que o projeto deverá se estender por dois ou três anos.
Os pesquisadores
compararam a formação das estruturas em quatro variantes da alfa-sinucleína,
das quais três estavam ligadas a casos hereditários precoces da doença e uma se
achava presente nos casos de envelhecimento, que não tem mutação. Com isso,
descobriram que nos casos de Parkinson precoce, os estágios intermediários dos
processos de agregação de cada variante da proteína se formavam em uma
velocidade maior do que nos casos de envelhecimento. Isso pode explicar o
surgimento de sintomas em pessoas mais jovens.
Eles detectaram também
que os filamentos amiloides mostraram estruturas distintas, dependendo da
variante da proteína da qual se originam. Além de perceber que os estágios
iniciais da conversão são distintos, notaram que alguns filamentos formados nos
casos de Parkinson precoce também são diferentes.
Fluorescência.
Utilizando a técnica de
fluorescência, os pesquisadores não só visualizaram as diversas etapas de
associação da proteína ao longo do tempo, mas observaram também estruturas que
antes não eram percebidas. Ao usarem a técnica da criomicroscopia eletrônica,
que deu a seus criadores o Prêmio Nobel de Química em 2017, os pesquisadores
observaram a organização estrutural dos filamentos amiloides.
“Como elas [proteínas]
são muito sutis, não era muito clara a separação entre o que é estrutura
competente e não competente para gerar fibra”, disse Silva. Oliveira acredita
que ao enxergar tais estruturas, os cientistas poderão contribuir para o
desenvolvimento de novos tratamentos contra a doença.
O estudo teve apoio da
Pew Charitable Trusts, organização não governamental sem fins lucrativos, que
estimula a filantropia na população carente dos Estados Unidos, e foi
financiado também pela Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do
Estado do Rio de Janeiro (Faperj), pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento
Científico e Tecnológico (CNPq) e pelo Instituto Nacional de Ciência e
Tecnologia em Biologia Estrutural e Bioimagem (Inbeb).
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