Um grupo de
pesquisadores apoiado pela FAPESP desvendou um mecanismo molecular que
contribui para a instalação de insuficiência cardíaca, condição caracterizada
pela redução da capacidade do coração de bombear sangue.
O achado pode orientar
o desenvolvimento de medicamentos mais eficientes para combater o problema, que
afeta sobretudo pacientes com hipertensão
arterial ou que tiveram infarto
do miocárdio e outras doenças cardíacas.
O estudo, realizado no
âmbito de Projeto Temático, foi publicado na EBioMedicine e coordenado por
pesquisadores do Laboratório Nacional de Biociências do Centro Nacional de
Pesquisa em Energia e Materiais (LNBio-CNPEM), sediado em Campinas.
"Nós vimos que uma
variante do gene MEF2C, chamada MEF2Cγ, tem sua expressão aumentada e promove a
ativação do ciclo celular em cardiomiócitos, células que formam o músculo
cardíaco e que, na vida adulta, são incapazes de se dividir", diz Kleber
Franchini, diretor do LNBio-CNPEM e coordenador do estudo.
A ativação do ciclo
celular em cardiomiócitos adultos resulta em divisão incompleta e morte
celular. "A consequência desse processo é a redução do número de
cardiomiócitos no coração, o que predispõe ao desenvolvimento de insuficiência
cardíaca", afirma Franchini.
Desde o início do
século, sabe-se que há fatores de transcrição - moléculas que regulam a
expressão de genes - que têm a atividade alterada em situações que antecedem a
insuficiência cardíaca ou em que ela já esteja instalada.
O fator de transcrição
MEF2C, produzido pelo gene de mesmo nome, é uma dessas moléculas, mas, até
então, era conhecido por contribuir para o desenvolvimento do coração e também,
de certa forma, protegê-lo contra a insuficiência, não o contrário.
O estudo do CNPEM
mostra que o gene MEF2C pode dar origem a diversas proteínas variantes ou
subprodutos. Ao analisá-los, os pesquisadores encontraram não apenas variantes
que participam no desenvolvimento e protegem as células cardíacas, como também
a variante MEF2Cγ+, que inibe a transcrição gênica e provoca alterações
deletérias nos cardiomiócitos. "O desbalanço na expressão desses fatores
em favor da variante MEF2Cγ + está na gênese de alterações que contribuem para
a instalação da insuficiência cardíaca", explica o pesquisador.
Experimentos Para
chegar aos resultados, os pesquisadores utilizaram diferentes modelos
experimentais. Foram analisadas células do ventrículo de ratos in vitro,
modelos de infarto do miocárdio em camundongos e camundongos geneticamente
modificados.
Além disso, os
pesquisadores analisaram pequenos pedaços de tecido obtidos de biópsias
realizadas durante cirurgias do coração de pessoas com cardiomiopatia isquêmica
crônica, uma das condições que levam à insuficiência cardíaca.
Observou-se que a
proteína MEF2Cγ+ estava significativamente mais alta nas células dos corações
afetados por insuficiência cardíaca, enquanto a proteína sem o domínio +
(MEF2Cγ-, era mais baixa.
Técnicas de microscopia
tornaram possível observar que a expressão da MEF2Cγ+ causou uma diminuição e
um desarranjo das proteínas sarcoméricas, responsáveis pela contração dos
cardiomiócitos.
Além disso, os
pesquisadores notaram que o número, o formato e o conteúdo de DNA dos núcleos
dos cardiomiócitos eram bem diferentes quando havia superexpressão da MEF2Cγ+.
Nenhuma dessas alterações foi vista quando houve superexpressão de MEF2Cγ-.
"Percebemos que a
presença da MEF2Cγ+ induz um processo conhecido como desdiferenciação nos
cardiomiócitos, quando a célula volta ao seu estado mais primitivo, não
especializado, uma etapa importante para seu retorno ao ciclo celular. O
problema é que o processo de duplicação do cardiomiócito desdiferenciado não se
completa e leva à morte celular. Queremos entender por que isso acontece",
disse Franchini.
As análises mostraram
ainda que a superexpressão de MEF2Cγ+ causa a desregulação de outros genes que
interagem com ele, incluindo alguns que atuam como reguladores do ciclo
celular, de proteínas do citoesqueleto (estrutura composta de diversos
filamentos no interior das células cardíacas), da contração dos cardiomiócitos
e do próprio metabolismo dessas células.
Por isso, os
pesquisadores buscam agora entender melhor esses mecanismos para, futuramente,
testar intervenções com moléculas que interrompam esse processo e possam evitar
a progressão da insuficiência cardíaca.
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